Caracterización del perfil de disfunción mitocondrial en fibroblastos de pacientes con enfermedad de Alzheimer
Author
Pérez Jiménez, María José
Abstract
La enfermedad de Alzheimer (EA) es la patología neurodegenerativa más común en todo el mundo y se le considera la principal causa de demencia en la población adulta. El principal rasgo neuropatológico de esta enfermedad es la acumulación de proteínas mal plegadas en el cerebro de los pacientes. Estos agregados proteicos conducen a la oxidación progresiva y daño inflamatorio, lo que contribuye al proceso neurodegenerativo y al daño cerebral irreversible. Por otro lado, la evidencia sugiere que la disfunción mitocondrial es un elemento importante en la patogénesis de la EA y que su aparición precede al establecimiento de los agregados proteicos en el cerebro.Interesantemente, diversos estudios en el tejido periférico de modelos animales y pacientes con EA, sugieren que la función mitocondrial también podría estar afectada, lo que indicaría la existencia de un novedoso blanco para la búsqueda de un biomarcador temprano en la EA. En este contexto, evidencia reciente indica que los fibroblastos extraídos de biopsia de piel pueden ser los candidatos adecuados para el escrutinio de nuevos biomarcadores en la EA. Esto ya que existe evidencia de que fibroblastos de pacientes con EA familiar presentan desregulaciones metabólicas que reflejarán alteraciones neuronales que ocurren en el cerebro. Más allá de lo prometedor de estas evidencias actualmente no existen estudios profundos que demuestren y/o caractericen el daño mitocondrial en fibroblastos de pacientes con EA y su potencial uso en la búsqueda de un biomarcador.Dado los antecedentes anteriores, en esta tesis se propone que los fibroblastos de pacientes con la EA presentan un perfil de disfunción mitocondrial característico que los diferencia de los pacientes normales. Para esto se analizaron cultivos primarios de fibroblastos de pacientes controles y EA con diferentes niveles de deterioro cognitivo. Se realizaron análisis de microscopía de fluorescencia en vivo, PCR en tiempo real, Western blot y determinaciones de ATP. Nuestros resultados sugieren que los fibroblastos de pacientes con EA presentan defectos específicos en la morfología y bioenergética mitocondrial que se asemejan a las desregulaciones cerebrales observadas en la EA.Esta disfunción mitocondrial podría estar desencadenada por la formación y apertura del poro de transición de membrana mitocondrial, un complejo proteico que cumple funciones en la regulación de la producción de energía y procesos de muerte celular.
El presente estudio presenta la primera caracterización del estado mitocondrial de los fibroblastos de pacientes con EA y sugiere que la evaluación de la función mitocondrial podría diferenciar el envejecimiento normal del envejecimiento patológico relacionado con esta enfermedad. Nuestro trabajo abre la posibilidad de un nuevo blanco para el desarrollo de biomarcadores de EA y presenta una nueva estrategia para estudios epidemiológicos en esta enfermedad.
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