Rol del núcleo retrotrapezoide en el desarrollo de alteraciones cardiorrespiratorias en insuficiencia cardiaca

La insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada (HFpEF) se caracteriza por la presencia de desbalance autonómico y la alta incidencia de desórdenes respiratorios, los cuales han sido estrechamente relacionados al aumento en la respuesta ventilatoria a la hipercapnia (HCVR) y a la hiper-activación de neuronas pre-simpáticas alojadas en el tronco encéfalo. El núcleo retrotrapezoide (RTN), principal área quimiorreceptora del tronco encéfalo, contiene neuronas que en respuesta a un estímulo hipercápnico propagan potenciales de acción excitatorios hacia centros controladores respiratorios y cardiovasculares. Sin embargo, no se conoce cuál es la contribución de estos quimiorreceptores centrales en la progresión de la HFpEF. Por lo tanto, propuse como hipótesis: “Las neuronas quimiorreceptoras del RTN contribuyen al desarrollo de desórdenes cardiorrespiratorios en ratas con HFpEF”. Los objetivos de esta tesis doctoral fueron: i) caracterizar la fisiología cardiovascular y respiratoria en ratas con HFpEF; ii) determinar la contribución del RTN en la respuesta potenciada a la hipercapnia y al desarrollo de desórdenes respiratorios en ratas con HFpEF; iii) evaluar la contribución del RTN en el balance simpático-vagal, en ratas con HFpEF; y iv) determinar el efecto de la estimulación hipercápnica episódica (EHS) de los quimiorreceptores centrales en los desórdenes respiratorios y el control autonómico cardiaco en ratas con HFpEF. La HFpEF fue inducida en ratas Sprague Dawley machos, mediante la creación de una fístula arteriovenosa. Las neuronas quimiorreceptoras del RTN fueron selectivamente eliminadas utilizando la toxina saporina conjugada a sustancia P (SSP-SAP). Se utilizó pletismografía de cuerpo entero para evaluar el control quimioreflejo, realizar las EHS (FiCO2 7%/5min/10 ciclos) y para analizar el patrón respiratorio en reposo. Dispositivos telemétricos fueron utilizados para registrar la presión arterial. El balance autonómico se determinó mediante el análisis de la variabilidad de la frecuencia cardíaca (HRV) en el dominio de la frecuencia. La función cardíaca se midió utilizando ciclos presión-volumen intraventriculares. Tanto la potenciación de la HCVR como el desarrollo de desórdenes respiratorios fue dependiente de la integridad de neuronas del RTN. La EHS produjo una depresión ventilatoria a largo plazo en ratas control, que estuvo ausente en ratas con HFpEF. Posterior a la EHS, las ratas HFpEF presentaron un aumento de la incidencia de desórdenes respiratorios, lo cuales fueron disminuidos por SSP-SAP. Además, en ratas HFpEF, la EHS produjo un aumento del acoplamiento cardiorrespiratorio lo cual fue dependiente de la integridad de las neuronas del RTN. Nuestros datos también mostraron que la activación aguda con hipercapnia de neuronas del RTN produjo un empeoramiento de la disfunción cardiaca diastólica, del desbalance simpático-vagal y un aumento en la incidencia de arritmias cardiacas en ratas con HFpEF. En conclusión, el aumento de la sensibilidad de las neuronas quimiorreceptoras del RTN juegan un rol principal en la progresión de la fisiopatología de la HFpEF, particularmente en el desarrollo de desórdenes respiratorios, la presencia de desbalance autonómico y en el deterioro de la función cardíaca. Además, el efecto de la hipercapnia sobre la fisiopatología de la HFpEF es dependiente de un aumento del control simpático, lo cual sugiere que existe una comunicación funcional entre neuronas quimiorreceptoras y simpáticas.