Efecto de ácido tauroursodeoxicólico sobre los desórdenes cardiorrespiratorios en insuficiencia cardiaca

Abstract

La insuficiencia cardiaca (HF) es una de las principales causas de muerte a nivel mundial y su incidencia irá aumentando con el tiempo. Durante la HF, la disfunción del sistema nervioso simpático (SNS) se relaciona con mayores tasas de mortalidad, y al día no se cuentan con estrategias efectivas para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca no-isquémica (HFpEF). Se ha identificado que las neuronas catecolaminérgicas del troncoencéfalo en la zona rostral ventrolateral (C1 RVLM) juegan un rol fundamental en el desbalance autonómico y en la disfunción cardiorrespiratoria en la HFpEF. Sin embargo, los mecanismos celulares y moleculares responsables de su sobreactivación durante este síndrome no han sido estudiados con profundidad. Se ha demostrado que la señalización de estrés de retículo (ERS) participa de forma importante en la sobre- activación de núcleos centrales de control del SNS en HF isquémica, sin embargo, se desconoce si existe ERS a nivel central durante la HFpEF. Por lo tanto, el objetivo del presente trabajo de tesis fue determinar la presencia y contribución de la ERS en la RVLM en los desórdenes cardio respiratorios y autonómicos en ratas con HFpEF. Se indujo HFpEF de forma quirúrgica en ratas Sprague-Dawley, a las cuales se les administró TUDCA (ácido tauroursodeoxicólico, un inhibidor característico de ERS) de forma intracerebroventricular durante 4 semanas una vez establecida la enfermedad. Comparadas con las ratas HFpEF tratadas con vehículo, la administración de TUDCA en HFpEF (HF+Veh vs. HF+TUDCA, p<0.05) previno la hipertrofia cardiaca (HW/BW 4.4±0.3 vs. 4.0±0.1mg/g;) y produjo una marcada restauración de la función diastólica (EDP: 4.9±0.6 vs. 3.7±0.4mmHg). Además, la administración de TUDCA mejoró el control autonómico cardiaco (LF/HFHRV ratio 3.02±0.29 vs. 1.14±0.24), redujo la incidencia de arritmias (141.5±26.7 vs. 35.67±12.5 eventos/h;) y normalizó los desórdenes respiratorios (Apneas: 11.83±2.26 vs. 4.33±1.80 eventos/h). El análisis molecular reveló un aumento en la expresión de biomarcadores de ERS (aumento de 3 veces en la expresión de BiP, CHOP y sXBP1), neuroinflamación (7 veces TNF-α y 3 veces IL-1β) y del Sistema Renina-Angiotensina (6 veces AT1 y 9 veces NOX2) en la RVLM en ratas con HFpEF y su consecuente disminución tras el tratamiento con TUDCA. En conjunto, los resultados sugieren un efecto beneficioso de TUDCA sobre la fisiopatología de la HFpEF, lo que podría significar una nueva estrategia terapéutica para futuros estudios pilotos.